日前，上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱邦耀生物）宣布完成近2億元人民幣B+輪融資。這筆錢的注入讓邦耀生物創始人、華東師范大學生命醫學研究所所長、上海市調控生物學重點實驗室主任劉明耀松了一口氣。因為公司的幾款新產品又能夠向臨床推進了，其中一款是有2024年“明星藥”之稱的異體通用型CAR-T細胞TyU19。
作為一種革命性的癌癥治療手段，CAR-T細胞治療無疑是讓患者“又愛又恨”的存在。該療法在帶給患者生命希望的同時，也讓他們被動輒上百萬元一針的價格“勸退”。其根源在于，已有的CAR-T細胞是獨家定制的“一次性產品”，需從患者體內抽取T細胞，在體外進行“升級改造”后再輸回該患者體內，中間涉及極為復雜且煩瑣的工藝。
劉明耀告訴《中國科學報》：“如果一份CAR-T細胞產品可以供不同患者使用，成本自然就能大幅下降。”本著“科研成果最重要的是用于治病救人”的理念，劉明耀帶領團隊，將基因編輯技術與細胞治療相結合，最終解決了異體細胞對病人的免疫攻擊以及病人免疫排異兩大科學問題。
劉明耀 受訪者供圖
“有望人人用得起”
劉明耀是國際上最早開始關注并使用基因編輯技術的學者之一。2012年6月，詹妮弗·杜德納和埃馬紐埃爾·沙爾龐捷關于CRISPR技術作為基因編輯工具的開創性論文發表于《科學》。14個月后，劉明耀團隊就在《自然-生物技術》發表論文，成功將CRISPR-Cas9基因編輯技術應用于大鼠和小鼠的多基因同步編輯。
這項研究也為遺傳疾病研究和基因治療提供了高效的動物模型構建工具。論文上線后，劉明耀接到了很多科學家的“訂單”。考慮到華東師范大學校內的實驗動物平臺難以滿足如此大的需求，劉明耀帶著十余人的團隊開始創業，成立了邦耀生物，研發新型老鼠模型。
到2016年，CAR-T療法正進入迅速發展階段，邦耀生物也迎來了天使輪融資。此后，邦耀生物放棄了原本的動物模型業務，成為一家專注于細胞與基因治療（CGT）的生物創新藥企業。這意味著，他們需要從零開辟一條路。
盡管此前已在小鼠和大鼠中積累了大量的基因編輯技術相關經驗，但劉明耀團隊在試圖把這套體系“搬”到人體中的過程中，依然經歷了反復的失敗。其中最困難的是找到人類基因組中造成異體排異的核心基因并將其敲除。
2018年，劉明耀團隊做出的第一代CAR-T細胞產品在動物模型中表現良好。于是，團隊第一時間同鄭州大學第一附屬醫院教授張毅合作開展臨床試驗，但CAR－T細胞被注入志愿者體內后，很快就被排異了。
第二代、第三代、第四代……他們屢敗屢戰，不斷縮小范圍，最終找到了引發免疫排異的“罪魁禍首”，將基因特異性敲除后制備出了第六代產品BRL-303。
2024年，曙光初現。邦耀生物聯合海軍軍醫大學上海長征醫院教授徐滬濟的醫療團隊，通過制定嚴密的臨床方案，使用BRL-303治療了3名患有嚴重復發難治性風濕免疫疾病患者，療效顯著。當年7月，這一突破性臨床進展發表于《細胞》，迅速引發全球關注，并登上國內外多個重要年度榜單。
“一份異體通用型CAR-T細胞可以治療500～1000位患者，我們估算過，等市場成熟后，治療一位病人的成本可能不到1萬元，有望人人用得起。”劉明耀告訴《中國科學報》，細胞源于健康的年輕人的血液，制備之后可保存于液氮罐中，患者可隨時使用，而無須經歷漫長的等待和停藥時間，也避免了可能的細胞因子風暴等不安全因素。
“異體通用型CAR-T細胞對于治療血液瘤、實體瘤以及自身免疫病都非常有潛力。”劉明耀透露，邦耀生物正在全力申報中美的臨床試驗批件，加速BRL-303 UCAR-T產品的上市進程。
“一生只為做藥”
在過去的十余年時間里，劉明耀一共創立了3家企業，分別對應著實驗室的3個研究方向，邦耀生物聚焦細胞與基因治療，2019年成立的上海祥耀生物科技有限責任公司聚焦抗體等蛋白藥物的研發，2020年成立的上海宇耀生物科技有限公司則專注于研發小分子靶向藥。
3家公司均以劉明耀名字中的“耀”命名，又與“藥”諧音。“好像我生來就是做藥的，一生只為做藥這事而來。”劉明耀笑道。但事實上，劉明耀找到“做藥”這一人生目標，確實花費了不少時間。
1982年，劉明耀從湖南師范大學本科畢業后留校讀研，其間發表了不少蜘蛛行為和物種相關的論文。碩士畢業后，劉明耀在導師的建議下，前往美國繼續求學，研究方向也經歷了動物行為學到神經生物學，再到細胞生物學的轉變。在劉明耀看來，早期“敢換專業”“敢闖入新領域”的經歷，使他的視野更為開闊，并逐步建立起不同分支學科之間交叉融合的理念。
在美國加州理工學院從事博士后研究時，劉明耀師從梅爾文·西蒙。西蒙先后創立2家生物技術公司，其中Agouron Pharmaceuticals是全球首個研制出HIV蛋白酶抑制劑Viracept的公司。“我剛加入實驗室時，公司的股票每股大概是4美元，博士后出站的時候已經是120美元了。”劉明耀回憶道。
同時，加州理工學院的創業氛圍十分濃厚，從教授到學生，都十分推崇“下海”，學校也專門開設免費課程，普及企業管理、商業計劃書撰寫等商業知識。劉明耀時常出現在這些課堂上，逐漸在心中埋下了創業的種子。
2007年春節剛過，劉明耀就放棄了美國得州農工大學終身教授的職位，選擇回國，從零開始籌建華東師范大學生命醫學研究所。2020年，劉明耀卸任華東師范大學生命科學學院院長，專心致力于推動科研成果向臨床應用轉化。
“我做了一輩子基礎研究，是時候往新方向努力了。”劉明耀說，“做生命醫學研究，只有把科研成果用于治病救人，才能釋放出科研的最大價值。”
“三五年內做出創新藥”
“基礎研究和產業應用之間是相輔相成的。”劉明耀解釋，“實驗室的原始創新成果是一家科技企業的根基，而參與成果轉化的過程，又能讓擅長自由探索的科學家對產業應用有著更系統和全面的認識，從實踐中發掘更多‘真’問題。”
然而，要做一個有用的產品遠比寫論文難，做一款安全有效的原創新藥，更是難上加難。“我們目前比較有代表性的幾款產品，無一不是經歷了5年以上的研發周期，才在臨床上有一定進展。”劉明耀感慨道，“每當看到我們的產品真的能夠和死神搶人，讓病人恢復健康，且高質量地繼續生活，就覺得所有堅持都是值得的。”
在和死神“作戰”的十幾年里，劉明耀也在努力讓自己變得更像一位企業家。如今讓劉明耀最苦惱的，還是“沒錢”。在公司發展最困難的階段，他一度抵押了自己的房子，用于支付員工的工資。支撐他走下去的，除了治病救人的理想，還有對團隊和公司產品的信心。
劉明耀認為，CGT目前仍處于早期階段，因此資本會更為謹慎。但可以確定的是，CGT將在下一個10年迎來蓬勃發展，實現突破性進展。“事實上，已經有很多資本看到了我們的潛力而持續跟投。我們也希望能夠在三五年內，研發出更安全、更有效、更可及的創新藥。在這之前，我們無比期待‘耐心資本’‘長期資本’的注入和創新藥政策支持，加速我們的研發工作和產品開發進程。”
更讓劉明耀欣慰的是，包括他們團隊在內，中國生物醫藥領域近年來涌現出一批優秀的年輕科學家。“未來隨著這些年輕人的成長，生物醫藥領域將迎來革命性的重大突破。”
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記者丨江慶齡
來源丨中國科學報
編輯丨王越月
編審丨戴琪
